一名34岁、怀孕两次、分娩一次的患者在妊娠期第21周被确诊为AML，骨髓穿刺结果显示粒-单核细胞比例为44%，细胞遗传学发现t(6;11)易位与KMT2A/MLL重排，二代基因测序发现ASXL-1突变。根据欧洲白血病网（ELN）分类标准，这些结果预示了不良风险，建议诱导化疗后进行异基因造血干细胞移植。在阿糖胞苷和柔红霉素（7+3）方案的治疗中，由于放血液感染，患者中性粒细胞减少伴发热，服用广谱抗生素后症状完全缓解。第21天的骨髓穿刺结果显示患者为难治性AML。由于患者选择继续妊娠，因此采用了挽救治疗方案，同时对患者进行密切的妇科监护。
有报道显示，伊达比星可导致胎儿心包积液，因此该患者不宜采用标准挽救治疗方案FLAG-Ida（氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星）进行治疗。因米托蒽醌无明显胚胎毒性，所以采用大剂量阿糖胞苷联合米托蒽醌（HAM）作为基础治疗。由于阿糖胞苷联合米托蒽醌治疗原发难治性AML的缓解率最高为40%，因此为该患者加入了BCL-2抑制剂维奈克拉来提高缓解的几率。多项临床前研究表明，BCL-2抑制剂对胚胎的形成有影响，但该患者为妊娠期最后3个月，胚胎已经形成。
第3-5天，给予该患者阿糖胞苷2×1g/m2；第4-5天，给予该患者米托蒽醌12mg/m2；第1-14天，维奈克拉酌情用药，剂量逐渐增加，最大剂量为400mg（图1）。给药后，患者耐受良好，在治疗过程中并未发生胎儿窘迫或发育不全。超声显示，胎儿生长曲线正常，未发现心功能不全或心包积液。妊娠第27周时，骨髓活检显示，患者疾病完全缓解，外周血细胞计数不足。但在后续7天内，患者的中性粒细胞及血小板计数逐渐恢复正常。
图1
使用糖皮质激素诱导胎儿肺成熟后，患者在妊娠期28周+5天进行剖宫产。新生儿（Apgar评分6/8/9）为男性，体重1190g，需要机械通气联合肺表面活性物质进行治疗。新生儿伴贫血（血红蛋白95g/L），主要是由于化疗药物引起，需要在第1天和第10天进行红细胞输注。在进一步治疗过程中，新生儿红细胞、白细胞和血小板造血功能正常，超声检查未发现异常（图1）。对新生儿脐带血和外周血进行流式细胞分析，发现新生儿有短暂的B细胞消耗（表1）。在新生儿出生时，未发现CD19+ B细胞。然而，在新生儿14天时，流式细胞分析发现了9.2% CD19+ B细胞，其中包括60.2% CD24+/CD38+ B细胞（表1）。B细胞消耗可能与BCL-2的抑制有关。
表1
新生儿在39+1周回家，后续3个月的随访显示新生儿发育正常。但还需要继续观察，探究维奈克拉对胎儿的长期毒性。
分娩恢复后，患者接受了异基因造血干细胞移植，在移植后第27天和第126天，患者进行了骨髓活检，结果发现患者获得了持续性的完全缓解，供体细胞嵌合率达99.9%。细胞遗传学分析显示为正常女性核型。患者发生了皮质类固醇难治性胃肠道移植物抗宿主病（2级），使用ruxolitinib和体外光疗治疗后，病情得以控制。
这是第一例在妊娠期最后三个月时使用BCL-2抑制剂进行挽救化疗的病例。患者的难治性AML得到缓解。除短暂贫血和B细胞消耗外，新生儿未发生其他急性胚胎毒性。
参考文献：Panagiotis Karagiannis, Winfried Alsdorf, Ann‐Christin Tallarek, et al. Treatment of refractory acute myeloid leukaemia during pregnancy with venetoclax, high‐dose cytarabine and mitoxantrone. British Journal of Haematology, 2021, 192, e37–e65. https://doi.org/10.1111/bjh.17220.
